丹麦的一项队列研究：人工流产与产妇乳腺癌发病风险

前言

1980年，Russo&Russo提出假说：人工流产与乳腺癌具有相关性，其理论认为未产妇女乳腺腺体细胞并未分化，足月妊娠分娩妇女乳腺腺体细胞完全分化，而人工流产妇女乳腺腺体细胞可能不完全分化，因此对致癌物质更敏感。

在一篇有关乳腺癌与人工流产相关性的回顾性分析中，39个病例对照研究结果发现，与无人工流产病史的妇女相比，有人工流产史的妇女发生乳腺癌的相对风险为1.11(95%可信区间CI：1.06-1.16)，13个队列研究表明相对风险为0.93(95%CI：0.89-0.97)。作者认为病例对照研究受到了回忆偏倚的影响，认为流产并不增加乳腺癌的发病风险，这也是美国妇产科学院的官方观点。

然而，一项权重最高的有关150万妇女和10246例乳腺癌的队列研究中，却并未对潜在的生活方式的混杂因素如吸烟和酗酒进行校正，其他前瞻性研究也如此。此外，很多前瞻性研究并未对妇女生育事件的时间进行分析。一项大型研究中指出，生育年龄早期为一个关键的时间窗，在这一时间窗开始的长期作用的风险可以被早期生育所减弱。因此，将这一发现与Russo&Russo假说相结合时，则流产的时限、特别是流产与首次生育的顺序显得尤为重要。

我们的目的在于探讨人工流产与乳腺癌风险缺少相关性，是由于前瞻性研究中所述存在混杂偏倚，还是由于生育事件的时限不同所致?

材料与方法

本前瞻性队列研究的数据来源于丹麦一项关于饮食、癌症及健康的队列研究，开始研究之前，征得了丹麦数据保护机构的同意。在1993至97年中一共邀请了79729名妇女，而最终29875名(38%)参与了此项研究，年龄在50-65岁之间，纳入时并未诊断是否罹患癌症。我们最初偏向于排除仅有乳腺癌病史的妇女，而不是有癌症病史者，但并不被数据组许可。我们排除了没有子女的妇女，以便形成统一的参考框架。

研究使用了基础调查问卷中纳入饮食、癌症和健康研究的有关生活方式、健康及生育史的相关资料。移民和乳腺癌发生率的信息分别从丹麦民事登记处和癌症注册处获得。

妇女的生育史包含许多过程，例如，在不同数目的人工流产和足月妊娠中，人工流产可出现于足月妊娠之前、期间、或之后，我们将研究对象分为三个暴露组，研究仅限于人工流产：

1.妇女生育1次或以上，但无人工流产史;

2.妇女在生育后进行过1次或以上人工流产;

3.妇女在1次或以上人工流产后生育。

我们只研究了人工流产，因为自发流产的激素变化在诸多变化中较为突出，且有大型回顾性研究表明自发流产与乳腺癌没有相关性。定义的已生育者包括妊娠7月后死胎者。

数据分析

人工流产和乳腺癌的相关性使用Cox比例风险模型进行研究，妇女年龄作为潜在时间变量。存在风险的时间随着纳入饮食、癌症和健康研究而推移，直至诊断癌症，或因死亡或移民而删改，或直至2008年12月31日。

通过比较有过流产史和无流产史的经产妇，我们探讨了人工流产与乳腺癌远期风险的相关性。应用STATA进行分析，P值为双侧。

我们选择的干扰因素是基于2010年Cochrane和PubMed的系统的文献检索，而知识基础则基于近期出版的综述及数据分析。

结果

研究共排除4299名妇女，其中8人无生活方式调查问卷信息，9人无月经信息，337人为癌症患者，503人无生育史，3442人无子女，最终研究对象为25576名妇女。

研究人群中有6860名妇女(27%)曾有一次或以上人工流产史。与无人工流产史妇女相比，有人工流产史的妇女常更年轻、妊娠次数更多、较高的酒精摄入量、吸烟者及激素类避孕药使用者更多。流产后分娩的研究对象构成了首次妊娠年龄最小组，同时也为首次分娩年龄最大组。大部分研究对象(58%)在纳入研究时为绝经后期。

在平均12年的随访过程中，共诊断了1215例乳腺癌，结果发生率为4.0例/1000人年。我们对首次生育前或生育后行人工流产妇女发生乳腺癌的风险进行了研究，结果发现其风险与无人工流产史的经产妇的风险并无不同(HR 0.94,95%CI 0.82-1.07，p=0.32)(见Table 2)。对干扰因素进行校正后几乎没有改变结果。排除首次生育年龄的多变量分析也未明显改变研究结果(HR 0.95,95%CI 0.82-1.08，p=0.35)。排除了其他因素的多变量分析结果也相似。流产后生育的妇女与无人工流产史的经产妇两组相比，并无明显差异(HR 0.86; 95% CI 0.65–1.14;p=0.29)。最后，我们发现生育后流产的妇女与无人工流产史的经产妇相比，患乳腺癌的风险并无差别(HR0.97; 95% CI 0.84–1.13;p=0.71)。

结论

我们研究的结果与其他前瞻性研究的结果相似，并未发现人工流产对年龄较大的经产妇发生乳腺癌的总的风险有不良影响，人工流产与首次分娩的顺序也无影响，人工流产与乳腺癌发病风险无关。所有妇女在纳入研究时年龄均超过50岁，因此结果适用于人工流产的远期风险，而非生活方式或其他潜在的短暂影响，我们并未进行探讨。

我们主观地选择了研究人群，有63%的人拒绝，大部分是因为饮食、癌症和健康研究的问卷调查非常详尽。拒绝随访的妇女社会经济地位较低。高收入及高教育程度的妇女更倾向于参与，且在研究人群中，他们的乳腺癌发病率也更高。

即使有流产史的妇女拒绝参与，也不会影响我们的风险评估。事实上，在我们的研究中，由选择带来的偏差并非十分可能。流产和乳腺癌发生风险的相关性对于未参与者来说应该是不一样的，而这就会导致误差，总的来说，我们是按照暴露因素或结局而不是两者结合来选择研究人群，因此，选择偏倚并不能解释研究结果。

我们的研究包括了一系列其他多数注册研究未涉及的潜在的干扰因素。然而，我们的数据无法对干扰因素进行更全面的校正，如纳入类似初潮年龄的干扰因素。同时，我们的结果也不太可能受到干扰因素的影响，因为对生活方式及生殖干扰因素的调整并不会改变原始的风险评估。自然地，更加精细的对潜在干扰因素进行分类，可能会降低其他干扰因素的风险。

这项研究的所有数据都是为了评估饮食及健康因素与癌症风险的相关性而收集起来的。参与者很有可能认为关于人工流产的问题与此项研究并无较大关联，因此漏报了流产史。同样，这样的误差也是没有显著意义的。然而，这项研究在潜在干扰因素的数据上受到了很大限制。

即使在我们的分析中，所有组别间无差异，但人工流产和乳腺癌相关性的问题上，风险评估倾向于负相关结果。然而，并没有生物学依据能解释这个结果。

总的来说，我们利用前瞻性研究补充了关于人工流产和乳腺癌风险相关性的现有知识。当应用前瞻性研究设计和调整生活方式及生育等干扰因素时，没有证据证实人工流产与老年经产妇女乳腺癌风险的相关性，因此应将此告知寻求人工流产的妇女。