自身免疫性复发性流产的治疗

自身免疫性复发性流产的治疗

目前治疗自身免疫型RSA主要策略为免疫抑制加抗凝治疗，主要方案包括：

单独口服阿司匹林或合用可的松;单独使用肝素或合用可的松;大剂量免疫球蛋白。

根据“2008年北京人类生殖医学国际研讨会—复发性流产免疫学诊断和治疗规范共识”，自身免疫型复发性流产的治疗宜采用小剂量、短疗程、个体化免疫抑制和抗凝疗法，具体用法如下。

㈠免疫抑制疗法

对抗磷脂抗体持续阳性或呈中、高水平，采用小剂量泼尼松，5mg/d，确定妊娠即开始用药。泼尼松孕期用药属于FDA B类。用药疗程长短根据抗磷脂抗体水平变化，频繁出现阳性或持续阳性者用药至妊娠结束;用药期间抗体水平转阴1～2个月可考虑停药。合并SLE者，泼尼松用药剂量及用法根据SLE治疗方案。

㈡抗凝疗法

由血栓前状态引起的复发性流产中，抗凝治疗被公认为有效的治疗方法，包括小剂量阿司匹林和低分子肝素等。

1.阿司匹林 适用于血小板激活状态者(血小板聚集试验和/或GMP-140水平增高);从确定妊娠开始用药至产前3天，药物起始剂量为25mg/d，后继用量根据控制血小板聚集试验在35%～75%/ml之间所需要的剂量调节，一般用量在25mg～75mg/d之间。

2.低分子肝素 适用于D-二聚体水平等于或>1.0μg/ml的高凝状态者。从确定妊娠开始用药至产前3天，妊娠期间密切检测D-二聚体水平变化，药物起始剂量为5000U/d，后继剂量为根据D-二聚体水平维持在0.2～0.4μg/ml左右，进行剂量调整，一般用量为5000U/d到每8～12小时1次，皮下注射。

3.抗凝疗法方案

①抗心磷脂抗体呈偶发阳性和/或伴有血小板聚集性增高：应用阿司匹林。

②抗心磷脂抗体呈偶发阳性并伴有高凝状态：应用低分子肝素。

③抗心磷脂抗体呈偶发阳性伴有血小板聚集性增高和高凝状态：应用阿司匹林和低分子肝素。

④抗心磷脂抗体呈频繁出现阳性或持续阳性，不伴有血小板聚集性增高和高凝状态：应用强的松。

⑤抗心磷脂抗体呈频繁出现阳性或持续阳性并伴有血小板聚集性增高：强的松和阿司匹林。

⑥抗心磷脂抗体呈频繁出现阳性或持续阳性并伴有高凝状态：应用强的松和低分子肝素。

⑦抗心磷脂抗体呈频繁出现阳性或持续阳性并伴有血小板聚集性增高和高凝状态应用强的松、阿司匹林和低分子肝素。

4.抗凝药物的作用机制、用法及不良反应

⑴阿司匹林

①阿司匹林治疗APS的机制：主要是能抑制血小板凝集、降低PG合成酶的活性，有抗血栓形成和缓解血管痉挛的作用;可升高血液中白细胞介素-3(IL-3)含量，而IL-3有助于滋养细胞增生和浸润。

②阿司匹林不良反应：最常见的不良反应是消化道溃疡、出血倾向、过敏反应、血管神经性水肿。妊娠期使用阿司匹林的关键在于一定要控制在小剂量，才可有效发挥其生理作用，而不导致异常出血。

阿司匹林孕期用药属于FDA C类。阿司匹林对胎儿是否致畸，曾有争议。有文献报道妊娠早期使用阿司匹林可致畸胎，如脊柱裂、头颅裂、面部裂、腿部畸形，以及中枢神经系统、内脏和骨骼的发育不全，妊娠晚期长期使用可能致胎儿动脉导管收缩或过早关闭，导致新生儿持续性肺动脉高压及心力衰竭。因该药通过胎盘，有报道可致新生儿颅内出血。目前认为在妊娠期服用小剂量阿司匹林(<150mg/d)对产妇和胎儿都安全，不增加先天畸形发生率，哺乳期使用阿司匹林对新生儿不会造成不良影响。尽管孕期服用小剂量阿司匹林是安全的，但专家建议，必须使用抗凝剂的复发性流产患者，妊娠前服用阿司匹林，妊娠后停药，改用低分子肝素。

另有研究发现，阿司匹林可通过抗血小板凝集，减少APS患者发生动静脉血栓的风险，减少心脏及脑缺血疾病的发作，并可预防产后血栓形成。高浓度的华法令并不优于阿司匹林，反而增加出血危险，故采用阿司匹林更安全有效。

⑵低分子肝素(LMWH)

①低分子肝素治疗APS机制：β2-GP-1与磷脂的结合促成APA的产生，磷脂一旦失去与β2-GP-1的结合，即失去抗原性，同时容易裂解而被清除。肝素能直接结合β2-GP-1，其结合位点正是APA与β2-GP-1的结合位点，因此肝素能竞争性抑制β2-GP-1与APA的结合。体外试验显示，肝素可恢复因APA作用而受损的滋养细胞侵蚀能力，也可升高因APA作用而下降的胎盘分泌HCG的水平。低浓度肝素有抗凝血酶原激酶作用，高浓度肝素可抑制凝血酶，阻止血小板凝集;LMWH不但能抑制高凝状态，而且还减少血小板减少性紫癜和骨质疏松等并发症。LMWH不能通过胎盘，目前尚未发现有胎儿致畸作用。

②低分子肝素用药方法：低分子肝素孕期用药属于FDA B类。用药时间从早孕期开始。对有血栓形成史或死胎史的患者，在血β-HCG诊断妊娠即开始用药。一般用10 000IU/d，分两次下腹部皮下注射。如果胎儿生长发育良好，与孕周相符，凝血-纤溶指标检测项目恢复正常即可停药，但停药后必须每2～4周复查凝血-纤溶指标，有异常时重新用药。用药可维持整个孕期，一般在终止妊娠前24小时停止使用。

③低分子肝素治疗监测指标：D-二聚体、APTT每2～4周复查1次，根据实验室指标调整剂量，D-二聚体≤0.3mg/L或APTT延长1.5倍停药。

④低分子肝素不良反应：过敏反应、出血、血小板减少、骨质疏松。

5.使用抗凝剂的注意事项

新型的低分子肝素较普通肝素抗血小板、诱发出血的作用大为减弱，生物利用度高达98%，量效关系明确，抗凝效果易于预测。肝素和阿司匹林对于有或无血栓形成的APS患者均是安全的。

理论上抗凝剂孕前即可使用，但临床上抗凝剂多在血β-HCG诊断妊娠或者超声确定宫内妊娠后开始用药，持续至分娩前结束。如血β-HCG诊断妊娠后用药，则治疗时间相对较早，可尽早处理血栓前状态。如超声确定宫内妊娠后方才用药，则能排除异位妊娠及同时判断胚胎宫内发育情况，两者各具优点。

长期使用肝素和阿司匹林可致某些不良反应，应该间隔2～4周检测血小板数量、血小板凝集试验及其他相关出凝血功能指标，随时改变药物的剂量。药物用量根据使患者APTT值保持为正常人群均值的1.5倍这一原则调节。为预防骨质疏松，进行肝素治疗的妇女应当每天服用钙剂1000mg和600IU维生素D。

6.低分子肝素新用途 近年国外研究发现，LMWH还具有抗炎和免疫调节的功能。LMWH可以抑制NK细胞的功能，抑制粒细胞的游走和渗出，抑制补体的激活，调节母胎界面的细胞因子网络向Th2型优势转化等。除此之外，研究还发现LMWH对滋养细胞的发育以及侵袭功能也具有影响。LMWH对滋养细胞增殖存在双向作用，剂量依赖。在治疗剂量范围内，LMWH对滋养细胞的增殖有正向调节作用，但在显著高于体内用药浓度的时候，LMWH对滋养细胞的增殖则有抑制作用。LMWH可以影响滋养细胞分泌HCG的水平，体外试验治疗剂量的LMWH可以促进滋养细胞增长。目前，已有学者对RSA血β-HCG上升缓慢的患者注射LMWH保胎，临床效果良好。

㈢静脉注射免疫球蛋白

1.免疫球蛋白治疗机理

免疫球蛋白治疗可能减少了自身抗体的产生并提高了其清除率，可降低Th1细胞因子的产生，增强Th2型细胞因子生成，维持Th1/Th2细胞因子的平衡，抑制NK细胞毒性和自身抗体等多种途径促进胚胎着床和早期妊娠维持，改善妊娠结局。孕期用药属于FDA C类。

2.静脉注射免疫球蛋白(IVIG)方案 确定妊娠后立即注射。

①首剂量静脉注射5%免疫球蛋白30g(0.5/kg)，以后每3周输注20g，至妊娠22～24周。

②免疫球蛋白0.4～1g/kg/d，每月1疗程，每疗程连用5～7d，直到孕28～32周或足月。

③免疫球蛋白0.5g/kg，连用2d，每4周重复1次，至孕33周。

④免疫球蛋白20g/d，连续5天，以后每2～3周1次，至孕26～30周。

⑤免疫球蛋白10g，每周1次，孕10周后每2周1次，孕20周后每3周1次，至孕26～30周。

IVIG治疗开始的时间一般在妊娠试验阳性后即开始应用，愈早应用效果愈好。

由于静脉滴注免疫球蛋白费用较昂贵，并有潜在血源性感染的危险，并且目前尚缺乏明确的免疫指标来确定使用免疫球蛋白的复发性流产患者，也无统一的治疗方案，目前还没有在临床上得到广泛使用。

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