自身免疫型复发性流产

自身免疫型复发性流产

一、概述       

自身免疫是指机体免疫系统产生针对自身抗原和/或自身致敏性淋巴细胞所产生的免疫反应，导致胚胎停止发育而流产。

生理性自身免疫现象主要功能是清除降解自身抗原和体内衰老、凋亡或畸变的细胞成分，并调节免疫应答平衡，从而维持机体的自身稳定。如果自身抗体和/或自身反应性T细胞攻击自身组织、细胞，导致其产生病理改变和功能障碍时，即为病理性自身免疫，形成自身免疫病。

目前已知的与RSA有关的自身抗体有非器官特异性抗体和器官特异性抗体。前者主要有抗磷脂抗体(APA)、抗核抗体(ANA)、抗可抽提的核抗原抗体、抗糖蛋白1(抗β2-GP-1Ab)抗体等;后者主要有抗平滑肌抗体(SMA)、抗甲状腺抗体(ATA)、抗心肌抗体(HRA)等。

其中与复发性流产关系较为密切的自身抗体是APA。当具有APA相关的血栓形成、血小板减少、复发性流产等临床表现时，统称为抗磷脂综合征(APS)。APS是严重的血液凝固疾病，导致危及生命的动、静脉血栓形成，胎儿丢失或顽固的血小板减少症。多见于年轻人，60%～80%为女性患者，并与妊娠密切相关。

二、与RSA相关的自身抗体

㈠非器官特异性抗体

临床上常用的有抗心磷脂抗体(ACA)、抗β2-GP-1抗体、狼疮抗凝因子

(LAC)、抗核抗体(ANA)、类风湿因子(RF)。

1.抗磷脂抗体与RSA

⑴APA成分：目前已发现的APA有20余种，其中以抗心磷脂抗体(ACA)、抗β2-GP-1抗体和狼疮抗凝因子(LAC)最有代表性和临床相关性。

ACA是针对血管内皮细胞膜和血小板上的磷脂的自身抗体，有IgG、IgA、IgM三种类型，以IgG类最具临床意义。

LAC是在红斑狼疮(SLE)患者体内发现的，因此称为狼疮抗凝因子。

⑵APA与RSA的关系：APA是引起流产和不孕症最主要的自身抗体。APA阳性并伴有血栓形成或者病理妊娠的一组临床征象，称为APA综合征(APS)，主要包括两类抗体：一类抗体作用于磷脂，主要为ACA和LAC;另一类作用于磷脂结合蛋白，主要是抗β2-GP-1抗体。

作用于APS患者中ACA出现率是LAC的5倍以上。ACA是中国人群中自身免疫型复发性流产的最主要的自身抗体，而LAC少见。APA阳性的女性患者复发性流产、先兆子痫、胎儿宫内发育迟缓等的风险增高，而不孕和流产的妇女APA阳性率高于健康妇女。林其德等研究显示，排除SLE的RSA病例检测，ACA阳性率为14.29%，而正常妇女ACA阳性率仅为6.37%。

另有报道认为，ACA在RSA患者中阳性率为5%～51%，LAC在RSA患者中的阳性率为0～20%，而APA阳性率在RSA患者中则高达50%～60%，正常人群其阳性率仅4%。不管是否有SLE等原发疾病，APA阳性如不予治疗，约70%以上将发生自然流产或胎死宫内。即使给予治疗，再次妊娠流产率也较高。

⑶APA导致RSA的机制：正常情况下，磷脂分子带负电荷位于细胞膜脂质双层的内层，不被免疫系统识别。但磷脂分子一旦暴露于机体免疫系统，即可产生各种抗磷脂抗体。抗磷脂抗体不仅是一种强烈的凝血活性物质，激活血小板，促进凝血功能导致血小板聚集，血栓形成，同时可直接造成血管内皮细胞损伤，加剧血栓形成，引起蜕膜血管病变和胎盘血栓形成、梗死，损伤胎盘母儿单位的功能，从而使胚胎缺血死亡而流产。

近来研究还表明，抗磷脂抗体可能直接与滋养细胞结合，抑制滋养细胞的功能，影响胚胎着床过程。APA使胎盘不能紧密附着或不能完全附着，另外，也使细胞滋养细胞不能变成合体滋养细胞，使胎儿营养供应不足。

⑷APA损害受孕能力的主要机制

①与卵巢组织磷脂成分结合形成复合物，干扰卵子形成和排出。

②APA可结合精子的磷脂成分，导致精子获能和穿透入卵功能下降。

③APA与子宫内膜磷脂成分结合形成复合物，破坏受精卵着床。

④抑制滋养细胞增殖、分化和侵蚀，阻止受精卵的发育、成熟和种植。

2.抗β2-GP-1抗体与RSA

β2-GP-1分子量为50kD，与带阴性电荷的磷脂有高的亲和力，是血清中APA与磷脂结合的协同因子。β2-GP-1广泛存在于人类血浆中，参与凝血及抗凝过程。抗β2-GP-1抗体与β2-GP-1结合后扰乱抗凝血过程，导致血栓形成。此外，抗β2-GP-1抗体也可能直接损害滋养层，在合体细胞分化时，滋养层表达的细胞膜带阴离子磷脂可与带阳离子的β2-GP-1结合，这种结合蛋白与抗β2-GP-1抗体或APA发生免疫反应后，抑制胎盘滋养细胞生长，促进细胞凋亡。

国外报道β2-GP-1抗体在RSA中的阳性率为22.2%，对照组仅为2.2%;国内报道β2-GP-1 IgA、IgG、IgM型抗体在RSA者阳性率分别为13.1%、9.1%和15.6%，对照组阳性率分别为1%、0和1%。

3.ANA与RSA

⑴ANA的成分与分类：ANA是一种自身抗细胞核内DNA、RNA、蛋白或这些物质的分子复合物的抗体的总称。主要由以下几种：①抗ENA抗体;②抗DNA抗体：又分抗单链DNA抗体(ssDNA)、抗双链DNA抗体(dsDNA)，后者对诊断SLE有特异性，并可作为治疗的评估。③抗组蛋白抗体;④抗着丝点抗体;⑤抗核仁抗体。

⑵ANA与RSA：在RSA患者中ANA阳性率为8%～50%;连续2次流产患者则为38.1%，流产≥3次或死胎患者ANA的阳性率是43.5%。妊娠丢失次数越多，ANA阳性率越高，ANA抗体效价也越高。ANA阳性患者的流产通常发生在妊娠前3个月或最后3个月。另有研究认为ANA阳性可能与RSA关系不大，研究组与对照组的差异无显著性。

⑶ANA造成流产的机制：ANA与抗原产生的免疫复合物可沉着于蜕膜血管，使蜕膜血管受损，影响胎盘发育而导致流产。此外，ANA与RNA相关抗原结合可能引起RNA转录的障碍，并影响DNA复制;ANA尚可干扰细胞的分裂过程。ANA的形成是机体活跃的自身免疫状态所致，针对身体任何器官、组织的自身免疫反应均有可能产生ANA。

因此在几乎所有的自身免疫性疾病或自身免疫活跃相关的状态下，都可以发现ANA。ANA阳性在许多情况下仅表示机体当时自身免疫比较活跃，但这种自身免疫异常不一定导致流产，与胎儿安危无明显相关。因此，ANA并非是RSA的较好筛查指标。

4.系统性红斑狼疮(SLE)与RSA

SLE是一种自身免疫性疾病，是一种多基因遗传病，发病和多种易感基因有关。SLE的病理特征为患者体内有多种自身抗体，这些抗体单独存在或形成复合体，介导炎症和组织损伤。

SLE好发于育龄妇女，妊娠妇女中发病率约为1：1660。SLE是与RSA最为密切的自身免疫疾病。SLE患者血清内存在大量自身抗体，这些自身抗体可沉积于胎盘，胎盘绒毛可见IgG、IgM、IgA、C3免疫复合物沉着，绒毛血管内血栓形成，导致胎盘缺血、缺氧和胎儿发育受阻，使流产、死胎、早产、胎儿生长受限(FGR)等的发生率明显上升。SLE妇女自然流产率可达20.55%。

㈡组织器官特异性抗体与RSA

临床上常用的组织器官特异性抗体有抗甲状腺抗体(ATA)、抗子宫内膜抗体(EMAb)、抗卵巢抗体(AOAb)。

1.抗甲状腺抗体(ATA)与RSA

⑴ATA分类：ATA是一种器官特异性自身抗体，可出现在正常人群中，更常见于育龄期妇女。ATA主要分三种，抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、抗促甲状腺素受体抗体，与RSA关系密切的为前两种。

⑵ATA与RSA：ATA可能是自身免疫激活的标志，与流产相关。SLE女性的ATA阳性率高达45%。Bussem和Steck报道，RSA妇女中ATA阳性率为36%，远高于对照组的9%。ATA阳性的妇女较易发生自然流产，ATA的存在标志着流产危险的增加。

ATA阳性的孕妇自然流产率为10.4%，而在使用生殖辅助技术成功受孕的妇女中，ATA阳性的妇女流产发生率高达32%，ATA阴性的仅为16%，故认为，ATA可能是预测流产的敏感指标。Pratt等的研究显示，RSA伴ATA阳性的病例ACA阳性率并不增加，认为ATA可作为预测RSA的一个独立的指标。

⑶ATA与甲状腺功能：自身免疫性甲状腺炎患者血清中ATA升高可引起甲状腺组织形态和功能损害，其中4%～5%患者血清中存在ATA但甲状腺功能正常;50%患者血清中存在ATA表现为甲状腺功能低下;另外45%患者血清中存在ATA，虽为甲低但无明显临床症状。

自身免疫性甲状腺炎极少数表现为甲状腺功能亢进。英联邦国家对2万名生育期妇女的流调结果显示，ATA可疑阳性者在3年内28%出现甲低症状，12年内58%出现甲低症状。TPOAb阳性的妇女，产后甲状腺功能异常发生率为50%，永久性甲低发生率为25%～30%。妊娠期暂时性甲状腺功能异常者，7年后进展为甲低的概率为50%。

⑷ATA造成流产的机制：ATA导致流产的机制目前尚不清楚。ATA阳性反映体内有可能存在导致妊娠失败的异常免疫反应，是自身免疫亢进的继发标志。检测ATA可作为T细胞功能异常的外周血标志物。

2.抗平滑肌抗体

在不明原因不孕症患者中的阳性率为49%，而在正常妊娠女性为17%。该抗体与RSA的研究较少。少数报道显示自然流产患者中抗平滑肌抗体阳性率有所增加。持续的病毒感染是产生该抗体的原因。

3.抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体、抗精子抗体、抗透明带抗体等详见各有关章节。

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自身免疫型复发性流产的诊断

自身免疫性复发性流产的治疗